Глюказамін HCl супраць глюказамін сульфату: кіраўніцтва па фармуляванні і стабільнасці для вытворцаў харчовых дабавак

Асноўнае рэзюмэ

Параўнанне гідрахларыду глюказаміна і сульфату глюказаміна не з'яўляецца прадметам дыскусіі аб біяэквівалентнасці для распрацоўшчыкаў рэцэптур, а ўяўляе сабой кампраміс паміж базавай нагрузкай, адчувальнасцю да вільгаці і неарганічнай нагрузкай у выглядзе солі. Паводле ВЭЖХ, згодна з манаграфіяй USP на харчовую дабаўку, канцэнтрацыя гідрахларыду глюказаміна складае ад 98.0% да 102.0% у пераліку на сухую аснову і забяспечвае 83.1% асновы глюказаміна, у той час як сульфат глюказаміна 2KCl мае той жа дыяпазон ад 98.0% да 102.0%, але ўтрымлівае толькі 59.2% асновы глюказаміна з-за сумесна крышталізаванага хларыду калію. Гэта адрозненне ўплывае на памер таблетак, пераўтварэнне дозы, утрыманне натрыю і калію, а таксама на доўгатэрміновую стабільнасць у кожным фармаце.

Для таблетаваных прэпаратаў, якія патрабуюць высокай базавай загрузкі глюказаміна і нізкай адчувальнасці да вільгаці, больш стабільным па змаўчанні з'яўляецца глюказамін HCl пры канцэнтрацыі ад 98.0% да 102.0%, вызначанай метадам ВЭЖХ. Для традыцыйных прадуктаў з сульфатнай пазіцыяй глюказамін сульфат 2KCl застаецца жыццяздольным, калі ўтрыманне вільгаці кантралюецца да 1.0% вады па метадзе Карла Фішэра, у ўпакоўцы выкарыстоўваецца асушальнік і вільгаценепранікальная фальга, а стабільнасць правяраецца пры тэмпературы 40°C і адноснай вільготнасці 75% на працягу 6 месяцаў згодна з ICH Q1A. Выбар павінен адпавядаць спецыфікацыі гатовага прадукту, а не гістарычнай пераваге адной солі.

Параўнальныя фізіка-хімічныя профілі

Абедзве солі ўтрымліваюць адну і тую ж малекулу глюказаміна, C6H13NO5, з базавай малекулярнай масай 179.17, але яны адрозніваюцца па супрацьіёне, малекулярнай масе і крышталічнай стабільнасці. Глюказамін HCl, CAS 66-84-2, мае формулу C6H13NO5·HCl і малекулярную масу 215.63, у той час як глюказамін сульфат 2KCl, CAS 31284-96-5, мае формулу (C6H14NO5)2SO4·2KCl і малекулярную масу 605.52. Абедзве формы свабодна растваральныя ў вадзе і правераны на ідэнтычнасць з дапамогай часу ўтрымання ВЭЖХ і інфрачырвонай спектраскапіі ў адпаведнасці з USP, глава 197, аднак толькі соль HCl з'яўляецца ўласціва стабільнай як аднакалекулярная соль без стабілізуючага сукрышталя.

Малекулярная ідэнтычнасць і базавая загрузка глюказамінам

Пры пераліку дозы неабходна выкарыстоўваць аснову глюказаміна, а не вагу солі, паколькі заяўленыя дадзеныя на этыкетцы і клінічныя рэферэнтныя дозы пададзеныя ў выглядзе глюказаміна. Доза 1,500 мг глюказаміна HCl забяспечвае прыблізна 1,247 мг асновы глюказаміна, у той час як 1,500 мг глюказаміна сульфату 2KCl забяспечваюць прыблізна 888 мг асновы глюказаміна. Каб атрымаць 1,500 мг асновы глюказаміна, формула патрабуе 1,805 мг солі HCl супраць 2,534 мг солі сульфату 2KCl, што складае розніцу ў 729 мг на дозу, што непасрэдна ўплывае на вагу таблетак, колькасць капсул і разлік кошту за дозу.

Чысты сульфат глюказаміна гіграскапічны і хімічна нестабільны на паветры, таму камерцыйны сульфат стабілізуецца ў выглядзе падвойнай солі з хларыдам калію або хларыдам натрыю. Сульфат глюказаміна 2KCl змяшчае прыблізна 12.9% калію па вазе, у той час як сульфат глюказаміна 2NaCl, формула (C6H14NO5)2SO4·2NaCl з малекулярнай масай 573.31, змяшчае прыблізна 8.0% натрыю па вазе. Гэтая неарганічная нагрузка павінна быць заяўлена на панэлях з інфармацыяй аб харчовай каштоўнасці і харчовых дадатках, а таксама праверана на прадмет абмежаванага ўтрымання натрыю або калію ў адпаведнасці з правіламі маркіроўкі для мэтавага рынку.

Растваральнасць, гіграскапічнасць і шляхі дэградацыі

Абедзве солі дэманструюць высокую растваральнасць у вадзе, прычым глюказамін HCl звычайна апісваецца як свабодна растваральны ў вадзе пры канцэнтрацыі больш за 100 мг на мл пры тэмпературы 25°C, а сульфат 2KCl дэманструе параўнальную растваральнасць як для парашкападобнай, так і для вадкай апрацоўкі. Крытычнае адрозненне заключаецца ў сарбцыі вільгаці, дзе нестабілізаваны сульфат хутка паглынае ваду і змяняе колер з белага на карычневы, у той час як HCl дэманструе мінімальнае паглынанне вільгаці ў кантраляваных умовах захоўвання пры 25°C і адноснай вільготнасці 60%. Апублікаваны крышталаграфічны аналіз пацвярджае, што сульфатная форма стрымліваецца высокай гіграскапічнасцю, у той час як хларыдная форма застаецца стабільнай у выглядзе цвёрдага рэчыва для фармацэўтычнай апрацоўкі.

Дэградацыя адбываецца шляхам гідролізу, акіслення і пацямнення па тыпу Майяра, калі глюказамін падвяргаецца ўздзеянню вільгаці, цяпла і рэдукуючых цукроў або рэактыўных амінаў. Паскоранае тэставанне пры тэмпературы 40°C і адноснай вільготнасці 75% на працягу 6 месяцаў з аналізам ВЭЖХ, раздзел 621, і вадой з дапамогай тытравання па Карлу Фішэру, раздзел 921, з'яўляецца мінімальным скрынінгам для змены колеру, страт аналізу ніжэй за 98.0% і павелічэння страт пры высыханні вышэй за 1.0%. Формулы, якія спалучаюць глюказамін са шчолачнымі дапаможнымі рэчывамі, гумовымі асновамі з высокай вільготнасцю або адкрытым апрацоўваннем парашка, паказваюць найбольш хуткі дрэйф аналізу і патрабуюць больш жорсткага кантролю вільготнасці ў працэсе.

Табліца тэхнічных характарыстык побач

У табліцы ніжэй прыведзены абмежаванні для харчовых дабавак, вызначаныя ў манаграфіі USP, і стандартныя прамысловыя параметры COA для кваліфікаванага матэрыялу. Усе значэнні аналізу пададзеныя на сухой аснове, а ідэнтычнасць, аналіз і роднасныя рэчывы павінны быць правераны з дапамогай ВЭЖХ, раздзел 621, у параўнанні са стандартам USP. Цяжкія металы правяраюцца з дапамогай ICP-MS у адпаведнасці з раздзелам 233 USP, а мікробныя абмежаванні адпавядаюць раздзелам 2021, 2022 і 2023 гадоў USP.

Вынікі аналізу павінны інтэрпрэтавацца на высушанай аснове, а не як ёсць, паколькі розніца ў змесце вады на 1.0% можа зрушыць памежны вынік на 98.0% ніжэй за спецыфікацыю пасля захоўвання. У пасведчанні аб сапраўднасці (COA), якое адпавядае патрабаванням, павінен быць указаны метад, як ВЭЖХ, глава 621, эталонная стандартная партыя, умовы сушкі пры тэмпературы 105°C на працягу 2 гадзін і база для разліку ўтрымання сульфатаў і хларыдаў. Любое COA, якое паведамляе толькі адзін нумар аналізу без страты пры сушэнні, удзельнага кручэння і дадзеных аб элементарных прымешках, недастаткова для атрымання дазволу на кантроль якасці ў адпаведнасці з GMP.

Формула і стабільнасць: рашэнні па апрацоўцы, якія вызначаюць тэрмін прыдатнасці

Стабільнасць прэпарата глюказамін залежыць ад актыўнасці вады, тэмпературы апрацоўкі і часу кантакту з вільгаццю, а не ад назвы солі на этыкетцы. Абедзве солі патрабуюць кантролю адноснай вільготнасці ў працэсе вытворчасці ніжэй за 40% адноснай вільготнасці падчас выдачы і гранулявання, прычым вільготнасць грануляцыі павінна падтрымлівацца ніжэй за 2.0% шляхам тытравання па Карлу Фішэру перад кампрэсіяй або інкапсуляцыяй. Выпрабаванні гатовага прадукту павінны ўключаць аналіз з дапамогай ВЭЖХ, утрымання вады, колеру і растварэння пры выпуску і праз 3, 6, 12 і 24 месяцы ў доўгатэрміновых умовах ICH.

Таблеткі і капсулы

Глюказамін HCl пераважней выкарыстоўваць для таблетак з высокай дозай, таму што 1,805 мг солі HCl забяспечвае 1,500 мг асновы глюказаміна, у той час як для такой жа асновы патрабуецца 2,534 мг сульфату 2KCl і часта патрабуецца дзве таблеткі. Прамое прэсаванне магчыма з выкарыстаннем мікракрышталічнай цэлюлозы і дыяксіду крэмнію ў якасці разбаўляльніка і слізгальнага рэчыва, пры гэтым колькасць стэарату магнію абмежавана да 0.5–1.0%, каб пазбегнуць гідрафобнага пакрыцця і затрымкі растварэння. Растварэнне таблетак павінна адпавядаць патрабаванням кіраўніка 1216 USP пры страце вагі не больш за 1.0%, а растварэнне паводле кіраўніка 711 USP павінна імкнуцца да растварэння не больш за 75% на працягу 30 хвілін у вадзе пры тэмпературы 37°C для таблетак з неадкладным вызваленнем.

Для напаўнення капсул патрабуецца кантроль патоку парашка і статычнай напругі, прычым аб'ёмная шчыльнасць і шчыльнасць пасля ўтрамбоўвання вымяраюцца для разліку індэкса Карра і каэфіцыента Хаўснера перад павелічэннем маштабу. Для сульфатных капсул 2KCl патрабуецца асушальнік у бутэльках з HDPE і індукцыйна-герметычнымі вечкамі, паколькі соль набірае вільгаць хутчэй, чым HCl пры тэмпературы 40°C і адноснай вільготнасці 75%. Парушэнні стабільнасці ў сульфатных капсулах часцей за ўсё праяўляюцца ў выглядзе зацвярдзення, змены колеру і страты аналізу, а не ў выглядзе мікробнай недастатковасці, і яны выяўляюцца ў першую чаргу па ўтрыманні вады вышэй за 1.0% і змене колеру.

Парашковыя, вадкія і жавальныя фарматы

Для ўпакоўкі і кантэйнераў з парашком патрабуецца найменшая актыўнасць вады і найбольш моцны вільгаценепранікальны бар'ер, прычым актыўнасць вады павінна быць ніжэй за 0.60, а ламінаваная фальга пацвярджаецца выпрабаваннем на цэласнасць герметычнасці. Глюказамін гідрахларыд з'яўляецца менш рызыкоўным выбарам для парашкоў, паколькі яго меншая гіграскапічнасць памяншае злежванне, у той час як для сульфатных парашкоў 2KCl патрабуецца прамыванне дыяксідам крэмнію, які не злежваецца, і азотам для падтрымання цякучасці праз 12 месяцаў. Для вадкіх суспензій і гатовых да ўжывання формаў патрабуецца кантроль pH на ўзроўні ад 3.0 да 5.0 у адпаведнасці з главой 791 USP, праверка эфектыўнасці кансервантаў і праверка аналізу пасля цеплавой апрацоўкі пры тэмпературы ад 70°C да 85°C.

Найбольшая рызыка для стабільнасці ўяўляюць жэлацінавая або пекцінавая аснова, бо жэлацінавая або пекцінавая аснова ўтрымлівае ад 12% да 18% вільгаці і апрацоўваецца пры тэмпературы ад 80°C да 95°C, што паскарае пацямненне па Майяру і дэградацыю глюказаміна. Актыўнасць вады павінна падтрымлівацца на ўзроўні NMT 0.65, час сушкі павінен быць правераны, а аналіз глюказаміна павінен праводзіцца пасля зацвярдзення жэле, а не толькі пасля змешвання, бо страты падчас зацвярдзення могуць перавышаць 3.0%. Для жэле часта выбіраюць HCl з-за яго больш высокай нагрузкі на аснову і растваральнасці ў чысцейшым рэчыве, у той час як сульфат патрабуе больш жорсткага кантролю тэмпературы і карацейшага праверанага тэрміну прыдатнасці.

Сумяшчальнасць дапаможных рэчываў і кантроль вільготнасці

Для праверкі сумяшчальнасці неабходна праверыць глюказамін у адносінах да кожнага напаўняльніка пры тэмпературы 40°C і адноснай вільготнасці 75% на працягу 4 тыдняў, з аналізам ВЭЖХ і ацэнкай колеру ў кожны момант часу. Сульфат хандраітыну, метылсульфанілметан і вітамін С сумяшчальныя ў сухіх сумесях, але сульфат хандраітыну сам па сабе вельмі гіграскапічны і можа павялічыць вільготнасць сумесі вышэй за 2.0%, калі захоўваць яго без асушальніка. Пры спалучэнні з сульфатам хандраітыну або МСМ у сыравіне для здароўя суставаў сумесь павінна быць спецыфікавана як сістэма з нізкім утрыманнем вільгаці, утрыманне вады павінна быць праверана тытраваннем па Карлу Фішэру, а ўпакоўка павінна быць правераная на хуткасць прапускання вільгаці.

Упакоўка з'яўляецца зменнай у рэцэптуры, а не другараднай рэччу, бо трапленне вільгаці з'яўляецца прычынай большасці няўдач у аналізе глюказаміна. Флаконы з поліэтылену высокай шчыльнасці (HDPE) з асушальнікам сілікагелем ад 1 да 2 г, алюмініева-алюмініевыя блістары і фальгіраваныя ўпакоўкі зніжаюць паглынанне вільгаці да ўзроўню ніжэй за 1.0% вады на працягу 24 месяцаў пры тэмпературы 25°C і адноснай вільготнасці 60%. Сыравіну насыпным матэрыялам варта захоўваць у падвойных поліэтыленавых пакетах у герметычных бочках пры тэмпературы ад 15°C да 25°C, з паўторным тэставаннем пасля адкрыцця і максімальным часам захоўвання ў адкрытай ёмістасці, вызначаным у запісе аб партыі.

Матрыца рэкамендацый па канкрэтных прыкладаннях

У матрыцы ніжэй адлюстроўваецца базавая нагрузка і стабільнасць пры прыняцці рашэнняў аб фармаце. Значэнні доз выражаны ў выглядзе асновы глюказаміна, прычым вага солі разлічваецца зыходзячы з фактару 83.1% для HCl і фактару 59.2% для сульфату 2KCl. Усе рэкамендацыі разлічваюць на аналіз ад 98.0% да 102.0% з дапамогай ВЭЖХ і ўтрыманне вады пры нормальным утрыманні 1.0% пры выпуску.

Для новай фармулёўкі без старых заяў аб утрыманні сульфатаў HCl забяспечвае найпрасцейшы шлях да атрымання стабільнага высокадазаванага аднатаблеткавага прадукту з аналізам, які падтрымліваецца на ўзроўні ад 98.0% да 102.0% на працягу 24 месяцаў. Для існуючага сульфатнага прадукту пераход на іншыя солі патрабуе змены фармулёўкі, новых дадзеных аб растварэнні і стабільнасці, а таксама перагляду этыкеткі адносна ўтрымання глюказамінавай асновы, калію і натрыю. Матрыца павінна быць праверана з дапамогай трох пілотных партый і дадзеных аб стабільнасці ICH перад камерцыйным маштабаваннем.

Забеспячэнне, кантроль якасці і ацэнка адпаведнасці патрабаванням рэгулявання

Пры кваліфікацыі пастаўшчыка функцыянальнай сыравіны служба кантролю якасці павінна патрабаваць поўнага пасведчання аб сапраўднасці (COA) з аналізам паводле ВЭЖХ, раздзел 621, ідэнтычнасцю паводле інфрачырвонай спектраскапіі, стратай пры высушванні пры тэмпературы 105°C на працягу 2 гадзін, удзельным кручэннем, утрыманнем сульфатаў і хларыдаў паводле тытравання, элементарнымі прымешкамі паводле ICP-MS, раздзел 233, рэшткавымі растваральнікамі паводле GC, раздзел 467, і мікробнымі межамі паводле USP, раздзелы 2021–2023. Варыяцыі аналізу ад партыі да партыі павінны кантралявацца да адноснага стандартнага адхілення NMT 2.0% для трох паслядоўных партый, прычым утрыманне вады павінна падтрымлівацца на ўзроўні NMT 1.0% для кожнай партыі. Любая партыя, у якой паведамляецца аналіз без метаду, эталоннага стандарту і асноў высушвання, павінна быць прыпынена для кантролю якасці.

Праверка крыніцы вельмі важная, паколькі глюказамін вырабляецца з хітыну малюскаў або шляхам ферментацыі з кукурузы ці Aspergillus niger, і крыніца вызначае маркіроўку алергенаў, веганскі статус і адпаведнасць стандартам халяль і кашрут. Матэрыял, атрыманы з малюскаў, патрабуе дэкларацыі алергенаў ракападобных у адпаведнасці з Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША і Рэгламентам ЕС 1169/2011, у той час як матэрыял, атрыманы шляхам ферментацыі, павінен дакументальна пацвердзіць наяўнасць арганізма, субстрата і адсутнасць бялку малюскаў з дапамогай ELISA ніжэй за мяжу выяўлення. Пастаўшчыкі павінны прадаставіць сертыфікаты ISO9001, ISO22000, GMP і, дзе заяўлена, NSF, халяль і кашрут з датамі і аб'ёмам аўдыту.

Рэгулятарны статус залежыць ад рынку: у ЗША глюказамін прадаецца ў якасці харчовай дабаўкі ў адпаведнасці з DSHEA, у ЕС — у якасці харчовай дабаўкі, а ў іншых юрысдыкцыях — у якасці лекавага сродку або дабаўкі з рознымі правіламі сутачнай дозы і заяў. Манаграфіі харчовых дабавак USP для глюказаміна гідрахларыду, глюказаміна сульфату калію і глюказаміна сульфату натрыю хларыду забяспечваюць аснову для аналізу і прымешак для выпуску ў ЗША, у той час як манаграфіі EP прымяняюцца для выпуску ў Еўропе. Аддзел кантролю якасці павінен пацвердзіць, што цытаваны стандарт COA адпавядае рынку прызначэння, паколькі абмежаванні USP і EP па стратах пры сушцы, удзельным кручэнні і прымешках не з'яўляюцца ўзаемазаменнымі.

Questions fréquemment posées

Ці можна выкарыстоўваць глюказамін HCl і глюказамін сульфат 2KCl як узаемазаменныя пры аднолькавай вазе?

Не, 1,500 мг HCl забяспечвае 1,247 мг глюказамінавай асновы, а 1,500 мг сульфату 2KCl забяспечвае 888 мг асновы, таму дозу неабходна пералічыць з улікам фактараў 83.1% і 59.2%.

Якая соль больш устойлівая пры працяглым захоўванні?

Глюказамін HCl больш стабільны ў выглядзе асобнай солі, у той час як сульфат 2KCl патрабуе ўпакоўкі з абаронай ад вільгаці і асушальніка, каб утрымліваць ваду пры канцэнтрацыі не больш за 1.0% і канцэнтрацыі ад 98.0% да 102.0% на працягу 24 месяцаў.

Якія тэсты сапраўднасці абавязковыя для выпуску кантролю якасці?

Для кантролю якасці выдзялення патрабуецца аналіз з дапамогай ВЭЖХ, раздзел 621, ідэнтычнасць з дапамогай інфрачырвонай спектраскапіі, страты пры высушванні пры тэмпературы 105°C на працягу 2 гадзін, вызначэнне элементарных прымешак з дапамогай ICP-MS, раздзел 233, і мікробныя ліміты ў адпаведнасці з раздзеламі 2021–2023 Фармакопеі ЗША.

Ці дадае глюказамін сульфат 2KCl калій або натрый на этыкетцы?

Так, сульфат 2KCl дадае прыблізна 12.9% калію па вазе, у той час як сульфат 2NaCl дадае прыблізна 8.0% натрыю, і абодва гэтыя паказчыкі павінны быць адлюстраваны ў інфармацыі аб дабаўцы і ў дэкларацыях аб утрыманні натрыю або калію.

Ці можна выкарыстоўваць глюказамін у жавальных цукерках без страты аналізу?

Так, калі актыўнасць вады падтрымліваецца на ўзроўні NMT 0.65, тэмпература апрацоўкі кантралюецца ніжэй за 95°C, а аналіз правяраецца ВЭЖХ пасля зацвярдзення, а не толькі пасля змешвання. Для атрымання больш падрабязнай інфармацыі, калі ласка, наведайце нашу старонку цэнтра ведаў аб глюказаміне.

Пра выдаўца: Гэты тэхнічны агляд апублікаваны кампаніяй Gothink Biology, сусветным вытворцам і пастаўшчыком функцыянальнай сыравіны для біявытворчасці са штаб-кватэрай у Шэньчжэне, Кітай. Gothink Biology кіруе вытворчым аб'ектам на 100 000 адзінак, сертыфікаваным па класе GMP, з сутачнай магутнасцю 16 тон, і спецыялізуецца на высакаякасных каферментах, гідраматоідных арганічных алеях (ГМА), вытворных глюказаміна і функцыянальных падсалодвальніках. Наша каманда даследчыкаў і распрацоўшчыкаў, якую ўзначальваюць навукоўцы з постдактаранцкім вопытам з лабараторыі Cold Spring Harbor і Універсітэта Эмары, штогод распрацоўвае больш за 2,000 нестандартных рэцэптур у адпаведнасці з сертыфікатамі ISO9001, ISO22000, GMP, NSF, SGS, Halal і Kosher.